ニトロソアミン類混入リスクへの対策（GC-MS、LC-MS）

2021年10月8日に厚生労働省から，医薬品へのニトロソアミン類混入リスクに関する自主点検の通知*が発行されました。近年，国内外においてサルタン系医薬品などから発がん性物質であるニトロソアミン類が検出され，関連する製品のリコールや販売中止を受けたものです。化学合成医薬品や生物製剤など非常に幅広い医薬品を対象としており，これまでニトロソアミン類が検出されていない医薬品に関しても点検する必要があります。

＊医薬品におけるニトロソアミン類の混入リスクに関する自主点検について（厚生労働省薬生薬審発 1008)

ニトロソアミン類の混入は，合成過程での生成・試薬や溶媒への混入・共用設備や梱包材からの混入・保存時の生成など，原因が多岐に渡るため，製造販売業者だけでなく原薬や試薬，添加剤，包装容器などの製造・供給業者などと連携して点検することが求められています。

医薬品中のニトロソアミン類の供給源（参照：USP PF Chapter 1469）

ニトロソアミン類はアミン類と亜硝酸塩が反応して生成することが知られています。テトラゾール環形成などの合成経路で用いるアジド化合物の失活を目的として添加する亜硝酸や，試薬や賦形剤に不純物として存在する亜硝酸塩がニトロソアミン生成のリスクとなることが報告されています。米国 FDAのガイダンス*は水道水や処理水中に含まれる亜硝酸塩のリスクにも言及し，水中の亜硝酸塩の分析についても示しています。水中の亜硝酸体窒素については水質基準項目が省令で定められており，イオンクロマトグラフで分析することができます。

*FDA Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs

NDMAを生成する一般的な反応式（参照：FDA Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs）

厚生労働省のニトロソアミン類の混入リスク評価では，分析の対象となる既知のニトロソアミン類として，以下の表に示す9種類が挙げられています。FDAのガイダンスで示された6種のニトロソアミン類の他，欧州のEMAが許容摂取量を設定した*比較的最近報告されたニトロソアミン類も含んでいます。

*EMA/409815/2020 Rev.6

厚生労働省ニトロソアミン類の混入リスク評価で示された既知のニトロソアミン類

トリプル四重極型質量分析計を用いた原薬中ニトロソアミン10成分の一斉分析

厚生労働省の通知にある9種のニトロソアミン類は，LC-MS/MS法で一斉分析ができます。
このアプリケーションニュースでは，LC-MS/MS法を用いた，ニトロソアミン類10成分の一斉分析例を紹介します。
米国食品医薬品局(FDA)または欧州医薬品庁(EMA)が規制しているニトロソアミン類9成分にヨーロッパ薬局方(Ph. Eur.)で規制されているNDPAを加えた10成分に対し，標準試料を用いた分析方法の妥当性確認，原薬中での添加回収試験を行いました。

自主点検における評価方法や分析方法についてはEMAやFDAを参照しており，これらのガイドラインに対応したGC-MS，LC-MS/MSによるニトロソアミン類の分析事例をご紹介します。