シングル四重極LC-MSを用いた製剤中NDSRIと変異原性不純物の分析法開発の効率化

ユーザーベネフィット

- LabSolutions MDにより、LC条件（移動相、カラム、グラジエントプログラム）を簡便かつ効率的に構築可能です。 - シングル四重極LC-MSを用いることで、高感度かつ高精度に製剤中のNDSRIを定量可能です。 - NDSRIと変異原性不純物の同時スクリーニング分析が可能です。

はじめに

2024年9月、FDA（アメリカ食品医薬品局）はヒト用医薬品中のニトロソアミン不純物の管理に関するガイダンス（第2版）を公表しました。このガイダンスでは、ニトロソアミンを「低分子ニトロソアミン」と「ニトロソアミン原薬関連不純物（NDSRI）」の2つに分類しています。 NDSRIは、原薬（API）または原薬関連不純物と亜硝酸類等との反応（ニトロソ化）によって生成します。低分子ニトロソアミンと異なり、APIと類似した構造を持ち、API由来の様々な構造を有することが特徴です。そのため、NDSRIはその構造によって毒性も様々となります。そこでFDA、EMAではNDSRIの部分構造情報から発がん性リスクを推測し、許容摂取量を設定する方法（Carcinogenic Potency Categorization Approach, CPCA）を開発しています。CPCAでは推測される毒性によりカテゴリー1～5にNDSRIを分類し、カテゴリーごとに異なる許容摂取量を設定しています。また、NDSRIはAPIごとに構造が異なるため、管理対象とするNDSRIの化合物ごとに分析条件を設定する必要があります。 アテノロールは高血圧症（軽症～中等症）、狭心症、不整脈（期外収縮）に対して用いられるβ遮断剤であり、APIの最大投与量は100 mg/日です。本APIから生成され得るNDSRI：N-ニトロソアテノロールはCPCAではカテゴリー4に分類され、許容摂取量（Acceptable Intake, AI値）：1,500 ng/日と設定されています。 本アプリケーションではシングル四重極LC-MSを用いてアテノロール製剤中のAPIとNDSRIに加え、アテノロール不純物D（変異原性不純物）の分析を行いました。LabSolutions MD（分析法開発支援ソフトウェア）を用いることで効率的にLC条件を構築し、LCMS-2050を用いることで、簡便に高感度かつ高精度に分析可能であることを確認しました。

2026.08.03