医薬品残留溶媒

1． 医薬品の残留溶媒ガイドライン（ICH 2011年2月4日通知）について

医薬品の残留溶媒ガイドラインは，患者の安全のために医薬品中の残留溶媒の許容量を勧告する目的で作られたものであり，日米欧三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（ICH）で検討されました｡（97年7月17日 最終合意）
本ガイドラインでは，医薬品製造の際には，低毒性の溶媒を使用するように勧告しており，溶媒を下記の3つのクラスに分類しています。

A　Class1の溶媒（医薬品の製造において使用を避けるべき溶媒）

ヒトにおける発がん性が知られている溶媒，ヒトにおける発がん性が強く疑われる溶媒及び環境に有害な影響を及ぼす溶媒
→溶媒を同定し，定量する必要があります。

Table　1.1　　Class1：医薬品の製造において使用を避けるべき溶媒
 

B　Class2の溶媒（医薬品中の残留量を規制すべき溶媒）

遺伝毒性は示さないが動物実験で発がん性を示した溶媒，神経毒性や催奇形性等発がん性以外の不可逆的な毒性を示した溶媒及びその他の重大ではあるが可逆的な毒性が疑われる溶媒
→すべての溶媒がオプション1*の限度値未満であることが必要です。
（原薬又は医薬品添加物の供給業者は，残留しているClass2の溶媒の名称を示す必要があります。）

限度値を超えている場合は，それらの溶媒を同定・定量する必要があります。
* オプション1…1日に服用される製剤の量を10gと仮定して計算した医薬品中の濃度限度値

Table　1.2　　Class 2：医薬品中の残留量を規制すべき溶媒（28成分）

PDE:Permitted Daily Exposure（許容摂取量）
 

¹2011.2.2：クメン Class3→Class2　濃度限度値70ppm
²2002.9.4：N-メチルピロリドン　濃度限度値 4840ppm→530ppm
　　　　　　　テトラヒドロフラン　Class3→Class2　濃度限度値720ppm
※通常，60%のm－キシレン，14%のp-キシレン，9%のo-キシレン及び17%のエチルベンゼンの混合物

C　Class3の溶媒（低毒性の溶媒）

ヒトに対して低毒性と考えられる溶媒。健康上の理由からは曝露限度値の設定は必要ありません。Class3の溶媒は，残留量が50 mg/day以下であれば，その妥当性についての理由を示さなくても許容されます。
→Class3の溶媒が0.5%未満であることが必要
(Class3の溶媒のみが存在すると考えられる場合は，乾燥減量が0.5%未満であることを示してもよい)
0.5%を越えている場合は，それらの溶媒を同定・定量する必要があります。

Table　1.3　　Class 3 ： 低毒性の溶媒　（26成分）
 

2.米国薬局方　（USP）　<467> Residual Solvents

USP（米国薬局方）における医薬品残留溶媒分析は，General Chapters の<467>Residual Solvents　で規定されており，その具体的な分析方法は [IDENTIFICATION， CONTROL， AND QUANTIFICATION OF RESIDUAL SOLVENTS]の項に記載されています。
これは，ICH（日米欧三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議）の方針に従い，EP（欧州薬局方）の分析方法を基に作成された分析法です。
ここでは，USP 36に記載された分析方法に則ったデータを紹介します。（USPは定期的に改正されますので，ここで紹介する分析方法は最新のUSPとは異なる場合があります。）

Fig.2.0　Flow Diagram

USP 36におけるIDENTIFICATION， CONTROL， AND QUANTIFICATION OF RESIDUAL SOLVENTSのClass1 and Class2 Residual SolventsのFlow DiagramはFig.2.0の通りです。
Test solutionと各種Standard SolutionをProcedure Aで分析し，両者のピーク面積値を比較します。Test solutionの全ての残留溶媒ピークが，各種Standard Solutionのそれよりも小さければ残留溶媒試験は合格となり，分析は終了です。
Test solution中の残留溶媒に相当するいずれかのピーク面積値が各種Standard Solution以上ならば，次にProcedure Bで，Test solutionと各種Standard Solutionを分析します。Procedure AとBはGC分析に使用するカラムが異なり，ここで2種のカラムによるピーク同定のクロスチェックを行います。
Procedure AでStandard Solution以上に検出された成分がProcedure BではTest solutionの方がStandard Solutionよりも小さければ残留溶媒試験は合格となり，分析は終了です。
Procedure AとBにおいてTest solution中の同一成分がStandard Solution以上検出された場合のみ，Procedure Cで，定量分析を行います。（得られた定量値の判定方法は，検体が最終製品か中間製品かで異なります。）

分析はヘッドスペースGCで行います。
Class2の有機溶媒のうち下記6成分はヘッドスペースGCでは容易でないため，予めバリデートされた他の方法（直接注入GCなど）で行う必要があります。
2-ethoxyethanol， Ethylene glycol， Formamide， 2-methoxyethanol， N-methylpyrrolidone， Sulfolane
また，検体が水に可溶か不溶かで，分析方法が異なります。

2.1　WATER-SOLUBLE ARTICLES　（水に可溶な検体）

● 2.1.1　Test solutionとStandard solutionの調製
USP36におけるWATER-SOLUBLE ARTICLES のTest solution，各種Standard solutionおよびClass1 System Suitability (Sys. Suit. 1) SolutionはFig.2.1.1に示す手順で調製します。

調製には下記のUSP Reference Solution (RS)が必要です。

• Residual Solvents Mixture – Class1
• Residual Solvents Mixture – Class2A
• Residual Solvents Mixture – Class2B

(Procedure Cに進む場合)
定量する残留溶媒のUSP Reference Solution
USP Reference Solution (RS)について詳細は，「USP Reference Standards Catalog and Technical Data Sheets」
http://www.usp.org/referenceStandards/catalog.html（2014. 3. 31現在）をご参照ください
 

この図は，USPセミナー「Navigating Chapter<467> Residual Solvents」テキストに基づいて作成しています。
Fig.2.1.1　WATER-SOLUBLE ARTICLES Sample Preparation

• 「医薬品残留溶媒分析GCデータ集」
• 「医薬品残留溶媒の Class 1, 2A, 2B成分の一斉分析 / HS-GCMS」
• 「医薬品残留溶媒試験で検出される不純物の定性 / GCMS」